تم اكتشاف كيسبيبتين في عام 1996. وأصبحت أهميته الفسيولوجية واضحة عندما اكتشف العلماء أن كيسبيبتين يعمل عن طريق الارتباط بالمستقبل الخاص به وتنشيطه، KISS1R. يعتبر مسار إشارات KISS1R منظمًا مهمًا للمحور العلوي للغدة النخامية والغدة التناسلية.
أظهرت الدراسات أن تناول كيسبيبتين بشكل مستمر يمكن أن يستعيد الإفراز النابض للهرمون اللوتيني، مما يشير إلى أن KISS1R في المنبع قد يكون هدفًا أفضل لعلاج الأمراض الإنجابية. لقد ثبت أن استخدام KP-10 فعال في علاج الاضطرابات الإنجابية في النماذج الحيوانية، ولكن هذا المركب الداخلي يتحلل بسهولة أيضيًا. ولذلك، فإن تطوير منبهات أكثر فعالية واستقرارًا تستهدف KISS1R هو محور البحث الحالي. من أجل التغلب على التحلل والإزالة السريعة للكيبيبتين في الجسم، قام الكيميائيون الطبيون بتطوير نظائر كيسبيبتين -10 مثل TAK-448. تُظهر هذه المركبات نشاطًا بيولوجيًا أفضل ومدة عمل أطول من الكيسببتين.
اكتشفت هذه الدراسة الدور الحاسم للحلقة الطرفية لـ KISS1R في تنشيط المستقبلات. تم تأكيد هذه النتيجة من خلال محاكاة الديناميكيات الجزيئية ودراسات الطفرات الوظيفية. كشفت الدراسة عن سبب تفوق TAK-448 على KP-10 في كفاءة التنشيط، مما يوفر أساسًا للتحسين العقلاني لنظائرها KP-10. علاوة على ذلك، تُظهر منطقة TM6 في KISS1R انحرافًا زاويًا فريدًا على الجانب الإنسي للمستقبل مقارنة بالمستقبلات الأخرى المقترنة بـ Gq. هذه ميزة ملفتة للنظر في اقتران بروتينات KISS1R ببروتينات Gq. علاوة على ذلك، اقترحت الدراسة أهمية منطقة المستقبل TM5-ICL3-TM6 في اقتران Gq النهائي. يعتمد KP-10 وTAK-448 مطابقات مماثلة في جيب ربط الروابط لـ KISS1R. تكشف أوضاع الارتباط الخاصة بها أن بقايا معينة لها تأثيرات مهمة على التعرف على الروابط وتنشيط المستقبلات.
تضع الدراسات الهيكلية المذكورة أعلاه الأساس لاستكشاف الآلية الجزيئية للتعرف على يجند الببتيد KISS1R وتنشيط المستقبلات واقترانها ببروتين Gq. توفر نتائج الأبحاث الهيكلية والوظيفية هذه نظرة ثاقبة للتحديات في مجالات الإنجاب وعلاج السرطان.
